ยาผสมที่ปล่อยเบรกหลายตัวบนระบบป้องกัน ยับยั้งมะเร็งในหนู
ยาที่ปล่อยเบรกในระบบภูมิคุ้มกันได้ช่วยผู้ป่วยมะเร็งหลายพันคน สล็อตเว็บตรงไม่ผ่านเอเย่นต์ไม่มีขั้นต่ำ ที่ก่อนหน้านี้ไม่สามารถรักษาได้ ทว่าการรักษาเหล่านี้เรียกว่าจุดตรวจ ( SN: 10/1/18 ) ล้มเหลวในผู้ป่วยจำนวนมากและได้ผลไม่ดีสำหรับมะเร็งบางชนิด นั่นเป็นเพราะระบบป้องกันของร่างกายสามารถชะงักได้มากกว่าหนึ่งวิธี
ตัวบล็อกจุดตรวจมักมุ่งเป้าไปที่ชุดเบรกเฉพาะ: ปฏิกิริยาของโปรตีนที่ปลดอาวุธทีเซลล์ของร่างกาย ทำให้มะเร็งเติบโตได้โดยไม่ได้รับการตรวจสอบ แต่เบรกเพิ่มเติมก็อาจใช้งานได้เช่นกัน — ประชากรเซลล์ภูมิคุ้มกันที่เรียกว่าเซลล์ต้านมัยอีลอยด์หรือ MDSCs เซลล์เหล่านี้มีระดับสูงผิดปกติในผู้ที่เป็นมะเร็ง
ตอนนี้ การทดลองในหนูทดลองแนะนำว่าการบำบัดด้วยจุดตรวจภูมิคุ้มกันอาจได้รับผลเพิ่มขึ้น หากจับคู่กับยาอื่นๆ ที่มุ่งเป้าไปที่ MDSCs นักวิจัยรายงานการค้นพบครั้งแรกของพวกเขาในการประชุมประจำปีของ American Association for Cancer Research ซึ่งจัดขึ้นแทบจะในปลายเดือนมิถุนายน
MDSC เป็นส่วนผสมของเซลล์ที่ยังไม่บรรลุนิติภาวะจากแฟมิลีเดียวกันกับนิวโทรฟิลและมาโครฟาจ ซึ่งทำหน้าที่เป็นตัวตอบสนองแรกทั่วไปในระบบภูมิคุ้มกัน MDSCs ได้รับความสนใจจากนักวิทยาศาสตร์เมื่อหลายสิบปีก่อน แต่ในช่วงหลายปีที่ผ่านมานี้ ความสำคัญในมะเร็งก็ถูกโฟกัส
“หน้าที่ปกติของพวกเขาคือทำให้สิ่งต่าง ๆ ช้าลง” วิลเลียม คาร์สันที่ 3 นักเนื้องอกวิทยาด้านศัลยกรรมที่มหาวิทยาลัยโอไฮโอสเตตในโคลัมบัสกล่าว คาร์สันคิดว่าการปิดการใช้งานเหล่านี้อาจทำให้ระบบภูมิคุ้มกันสามารถโจมตีเซลล์มะเร็งได้เร็วขึ้น
ในการศึกษาผู้ที่ได้รับ ยาปิด กั้นจุดตรวจสำหรับมะเร็งผิวหนังขั้นสูง ในปี 2016 ผู้ป่วยที่มีระดับ MDSC ในเลือดต่ำกว่าจะตอบสนองต่อการรักษาด้วยภูมิคุ้มกันได้ดีกว่าและมีอายุยืนยาวขึ้น นั่นทำให้คาร์สันและเพื่อนร่วมงานสงสัยว่าการกำจัดเซลล์ต้านสามารถสร้างสภาพแวดล้อมให้ตัวบล็อกจุดตรวจทำงานได้ดีขึ้นหรือไม่ และพวกเขารู้จักกลุ่มยาที่อาจบรรลุสิ่งนี้: สาร ยับยั้ง Brd4
ในเซลล์เนื้องอก โปรตีน Brd4 ควบคุมการทำงานของยีนต่างๆ รวมถึงยีนบางตัวที่ส่งเสริม MDSCs ดังนั้นบางทียาที่ยับยั้ง Brd4 อาจทำให้ตัวป้องกันด่านควบคุมอิสระเพื่อทำงานของพวกเขา
เพื่อทดสอบแนวคิดนี้ แอนดรูว์ สติฟฟ์ นักวิจัยด้านแพทย์ในห้องปฏิบัติการของคาร์สัน ได้ทำการศึกษาในหนูทดลองที่มีเนื้องอกในเต้านมเทียม ซึ่งเป็นมะเร็งในมนุษย์ชนิดหนึ่งที่ตอบสนองต่อการปิดล้อมด่านได้ไม่ดี ในบรรดาหนูเมาส์ที่ได้รับการบำบัดด้วยสารต้าน PDL1 ตัวบล็อกจุดตรวจ การเติบโตของเนื้องอกช้าลงในสัตว์สามตัวจาก 11 ตัว หนูที่ได้รับยาหลอกหรือตัวยับยั้ง Brd4 เพียงอย่างเดียวมีอาการแย่ลง สัตว์กลุ่มที่สามได้รับการบำบัดแบบผสมผสาน แอนติ-PDL1 และตัวยับยั้ง Brd4 ซึ่งมีจุดมุ่งหมายเพื่อปล่อยเบรกบนทีเซลล์และควบคุมเซลล์ต้านในเวลาเดียวกัน เนื้องอกหดตัวใน7 ใน 11 ของหนูเหล่านั้น Stiff รายงานเมื่อวันที่ 24 มิถุนายนที่การประชุม AACR
หนูที่ได้รับการบำบัดมี MDSCs น้อยลงในการไหลเวียนและที่ตำแหน่งเนื้องอก การทดลองอื่นๆ ชี้ให้เห็นว่าสารยับยั้ง Brd4 สามารถมีอิทธิพลต่อ MDSCs ได้หลายวิธี
รวมถึงการฆ่าพวกมันโดยตรงหรือยับยั้งโมเลกุลที่ขับเคลื่อนการเติบโตและการขยายตัวของพวกมัน
ทีมงานได้ผลลัพธ์ที่คล้ายคลึงกันกับสารยับยั้ง Brd4 หลายตัวและในหนูที่มีเนื้องอกที่เต้านม ลำไส้ใหญ่หรือปอด แม้ว่าในเบื้องต้นและไม่ได้เผยแพร่ ผลการวิจัยชี้ให้เห็นว่าสารยับยั้ง Brd4 “สามารถกำจัดเซลล์ต้านภูมิคุ้มกันเหล่านี้ซึ่งเป็นการเบรกเพิ่มเติมในระบบภูมิคุ้มกัน และช่วยให้ยากระตุ้นภูมิคุ้มกันทำงานได้ดีขึ้น” คาร์สันกล่าว
มีวิธีอื่นในการกำหนดเป้าหมายเซลล์ต้านเหล่านั้น Timothy Wang แพทย์ระบบทางเดินอาหารที่ศูนย์การแพทย์มหาวิทยาลัยโคลัมเบีย เออร์วิง และเพื่อนร่วมงานของเขาได้ติดตามพวกเขาโดยใช้เปปไทด์ต้านการอักเสบที่เรียกว่า trefoil factor 2 หรือ TFF2 ก่อนหน้านี้ Wang และเพื่อนร่วมงานได้แสดงให้เห็นว่าเซลล์ T บางชนิดปล่อย TFF2 เพื่อลดการตอบสนองต่อการอักเสบและการให้ TFF2 ในหนูสามารถกระตุ้นระบบภูมิคุ้มกันและชะลอการเติบโตของเนื้องอกได้
ในการศึกษาใหม่ ทีมงานที่นำโดย Wang และนักชีววิทยาด้านมะเร็ง Woosook Kim ได้กระตุ้นหนูด้วยสารเคมีเพื่อสร้างเนื้องอกในลำไส้ใหญ่ สัตว์บางชนิดมีการดัดแปลงพันธุกรรมที่ทำให้พวกเขาผลิต MDSCs จำนวนมากและเติบโตเนื้องอกได้อย่างรวดเร็ว ทีมงานรายงานเมื่อวันที่ 22 มิถุนายนที่การประชุม AACR เสมือนจริง
เช่นเดียวกับผู้ป่วยในมนุษย์ หนูเหล่านี้ตอบสนองได้ไม่ดีต่อการรักษาด้วยภูมิคุ้มกันต้าน PD1 อย่างไรก็ตามการรวม TFF2 และแอนติ-PD1 ทำให้เนื้องอกหดตัวในสัตว์ทั้งห้าตัวที่เป็นมะเร็งระยะลุกลาม
Wang กล่าว การสังเคราะห์ TFF2 สำหรับการศึกษานำร่องนี้มีค่าใช้จ่ายสูง ดังนั้นทีมของเขาจึงสามารถทดสอบเพียงครั้งเดียวกับสัตว์จำนวนไม่มาก “ความจริงที่ว่าเราสามารถได้รับการตอบสนองใด ๆ ที่นี่ และเราแสดงให้เห็นถึงการทำงานร่วมกันในระดับหนึ่งกับ anti-PD1 เป็นเรื่องที่น่ายินดีมาก” Wang กล่าว สล็อตเว็บตรงไม่ผ่านเอเย่นต์ไม่มีขั้นต่ำ
